Mengasilkan sendiri
sinyal pertumbuhan
1.Onkogen adalah gen yang meningkatkan pertumbuhan
otonom pada sel kanker, yang merupakan hasil mutasi dari protoonkogen dan
menghasilkan produk yang disebut dengan onkoprotein
2. PDGF adalah platelelet derived growth factor, merupakan factor pertumbuhan yang berasal dari trombosit. Banyak dikeluarkan oleh glioblastoma
3. TGF alpha, transforming growth factor alpha. Merupakan factor pertumbuhan yang dihasilkan oleh sarcoma
4. Hst-1 dan fgf3 merupakan homolog factor pertumbuhan yang pernah ditemukan di saluran cerna dan payudara
5. Reseptor EGF epidermal growth factor merupakan reseptor factor pertumbuhan cotohnya adalah ERBB1 à mengalami ekpresi berlebihan pada 80% karsinoma sel skuamosa paru
6. HER2 atau ERBB2 mengalami amplifkasi 25-30 persen pada kanker payudara, adenokarsinoma paru, ovarium, kelenjar liur. Kanker payudara ada yang diterapi dengan anti HER2
7. RAS mengalami mutasi ( berperan penting dalam protein transduksi sinyal), pada keadaan normal RAS inaktif terikat dengan GDP pada RAS aktif terikat dengan GTP. Ras aktif akan mengirimkan sinyal untuk proliferasi sel . GTP ase akan membuat RASaktif menjadi RASinaktif. Aktifitas GTPase akan diperkuat oleh GAPs yang berfungsi untuk mencegah proliferasi tak erkontrol
8. RAS mutan GTPase nya tidak mengalami penguatan tapi masih bisa berikatan dengan GAPs, oleh karena itu RAS mutan terperangkap dalam keadaan aktif terus menerus dan sel percaya untuk melakukan proliferasi terus menerus. Jadi efek dari mutasi RAS = efek mutasi GAPS
9. ABL mengalami mutasi ( protein transduksi sinyal), biasanya terjadi pada leukemia myeloid kronik karena adanya translokasi gen ABL di kromosom 9 ke kromosom 22 yang menyatu dengan BCR(breakpoint cluster region). Gen hybrid BCR-ABL memiliki aktifitas tirosin kinase yang kuat. Inhitor ABLkinase disebut dengan STI571(gleevec). ABL secara normal akan memasuki nucleus dan mendorong apoptosis, tapi karena adanya hybrid BCR-ABL akan tertahan di sitoplasma dan tidak dapat merangsang apoptosis. STI 571 akan menghentikan ABL kinase berlebihan dan akan mendorong ABL memasuki nucleus
10. Faktor transkripsi nucleus: MYC, MYB, JUN, FOS, REL adalah onkoprotein yang dhasilkan oleh onkogen. MYC berikatan dengan DNA akan mendorong aktivasi tanskripsional, mendorong pertumbuhan dan dan mengaktivasi CDK yang nantinya mendorong sel memasuki siklus sel. Normal : kadar MYC ada di kadar basal saat siklus sel, patologis: ekspresinya menetap atau bertambah sehingga proliferasi berlangsung terus menerus. Dissregulasi gen MYC karena adanya tanslokasi(8;14) terjadi pada limfoma burkit. Tumor sel B. MYC akan mengalami amplifkasi pada kanker payudara, kolon, paru dan banyak kenker lain.
11. Siklin dan kinase dependen siklin. CDK adalah molekul pengatur siklus sel pada setiap fase. SIKLIN adalah protein yang mengaktifkan CDK pada beberapa fase di siklus sel. INhibito siklin juga bekerja sebagai penekan CDK dan sebagai control negative siklus sel
12. Dari fase G1 ke fase S jika ada rangsangan untuk memulai siklus sel maka akan terjadi penghambatan(dijaga) oleh pRB dan akan terjadi peningkatan kadar family siklin D sehingga CDK4 dan CDK 6 menjadi aktif sehingga fosforilasi pRB oleh CDK akan mengalahkan hambatan dan sel memasuki tahap s ( sintesis DNA )
13. Dari fase S ke fase G2 akan dipermudah melalui peningkatan / upregulation siklin A yang berikatan dengan CDK2 dan CDK1.
14. Dari fase G2 ke fase M ( di G2) akan diambil alih oleh siklin B yang berikatan dengan CDK 1 sehingga mendorong sel masuk dari fase G2 ke fase M
15. CDKI atau CDKinhbitor terdiri dari tiga protein: CDKN1A p21 p27 p57 yang menghambat CDK secara luas dan family CDKI yang lain memiliki efek selektif . misalnya CDKN2A p16 p18 p19 yang juga disebut dengan protein INK yang menghambat siklinD/CDK4 dan siklinD/CDK6
16. Gen siklin D mengalami ekspresi berlebihan misalnya pada kasus kanker: Payudara, esophagus, hati serta subset limfoma. Amplifikasi CDK4 berlebih akan menyebabkan melanoma,sarcoma, glioblastoma
Insensivitas terhadap sinyal yang menghambat pertumbuhan
1. Gen yang berkaitan erat adalah gen RB yang merupakan gen penjaga.
2. Diperlukan dua mutasi titik (homozigot mutan) untuk menjadi retinoblastoma, baik melau jalur familial maupu sporadic, mutan gen RB dapat menyebabkan kanker payudara, kanker sel kecil paru dan kanker kandung kemih. Pasien rb juga berisiko mengalami osteosarkoma dan sarcoma jaringan lunak.
3. Secara prinsip sinyal antipertumbuhan mencegah proliferasi melaui dua jalur. 1. Menyebabkan sel yang sedang membelah masuk dalam fase Go (g tenang) yang akan berproliferasi jika mendapat sinyal berproliferasi. 2. Membuat sel masuk ke tahap pasca mitotic dan berdiferensiasi serta kehilangan kemampuan replikasinya.
4. Gen RB dan siklus sel. RB terhiperfosforilasi à no aktif à transkripsi terjadi sehingga sel melewati dari tahap G1 ke S. Jika RB terhipofosforilasi à RB aktif à penghambatan transkripsi.
5. Fase S adalah fase comitted dimana sel akan berinisiatif membelah tanpa adanya rangsangan atau katalisator. Pada fase M akan terjadi defosforilasi gen RB.
6. Fase Go atau G1 sel berada pada keadaan tenang ( quiescent ) yang ada adalah RB terhipofosforilasi inafktif. Pada fase ini RB akan menangkap family E2F yang merupakan anggota factor transkripsi à jika terjadi rangsang aka nada siklinD/CDK4/CDK6 siklinE.CDK2 yang aktif sehingga menyebabkan RB terfosforilasi dan RB menjadi tidak aktif à RB terhiperfosforilasi ini akan membuat factor E2F menjadi bebas dan mengaktifkan gen sasaran.
7. Jika terjadi mutasi pada gen pengendali fosforilasi RB maka sel akan bersemangat untuk terus masuk ke fase S pada siklus sel.
8. Mutasi tersebut musalnya mutasi pada CDK4 atau siklin D akibatnya akan mendorong transkripsi melalui fosforilasi gen RB. Dapat juga perwujudan dari CDKIs yang inaktif, yang paling sering erring disaar adalah CDKN2A/INK4a. inaktivasi dari CDKN2A bermanifestasi pada 75% karsinoma pancreas, 40-70% glioblastoma, 50% kanker esophagus, 20% karsinoma paru non sel kecil, sarcoma jaringan lunak, kanker kandung kemih.
9. Point pentingnya adalah akan terjadi kanker jika 1 dari 4 regulator proliferasi sel terganggu ( RB, CDK4 , SIklin D, CDKN2A)
10. Virus ttt dapat menetralkan kerja RB- membuat RB menjadi terhiperfosforilasi mereka adalah: antigen T besar poliomavirus dan SV40, protein EIA adenovirus, protein E7 papiloma virus. Mengakibatkan gen RB tidak mampu mungikat gen E2F
11. Jalur poliposis coli adenomatosa Beta catenin. Gen APC(adenomatosa poliposis coli) sering hilang pada kanker kolon, secara normal sel yang tenang akan terdapat APC dan b-katenin dimana jika mereka saling melekat maka b-katenin akan terurai dan tidak terjadi proliferasi berlebihan, tapi jika dating sinyal WNT maka akan menyalurkan sinyal supaya B-Katenin tidak di uraikan, kemudian B katenin masuk nucleus dan merangsang proliferasi sel. Pada sel ganas APC akan hilang dan akan terdapat pajanan WNT. Selain itu Bkatenin juga mempunyai fungsi untuk berlekatan dengan E kaderin sebagai perlekatan antar sel
12. Orang yang lahir dengan alel mutan APC biasanya pada dewasa muda nya akan terbentuk polip pada kolonnya yang berjumlah ratusan sampai ribuan dan dapat berubah menjadi ganas.
13. Jalur transforming growth factor beta. TGFB merupakan protein penghambat proliferasi. Bagi sel epitel, endotel dan hematopoietic normal, TGF B adalah inhibitor kuat untuk proses proliferasi ( ligand reseptor I,II,III) bekerjanya akan bekerjasama dengan gen RB. Dia akan mengehnetikan siklus di fasse G1 dengan merangsang CDKIp15 dan menghambat CDK2 CDK4 dan siklinA serta siklin E. pada kanker TGFB akan diserang pada reseptorII (SMAD) ( untuk menyalurkan sinyal antiproliferasi dari reseptor ke inti sel). Hal ini sering ditemukan pada kanker kolon, kanker lambung, endometrium. Inaktivasi dari SMAD4 akan berefek pada kanker pancreas (100%), kanker kolon 83%.
14. Gen TP53 sebagai pengawal genome. Merupakan gen pengendali apoptosis dan antiproliferasi. MDM2 adalah penghancur TP53(fisiologis). Penghentian siklus primordial ini terutama diakibatkan oelh transkripsi atau terbentuknya CDKI dependen- TP53-CDKN1Ap21 dengan adanya hambatan tersebut akan member nafas sel supaya memperbaiki kerusakan DNA
15. Perbaikan sel berhasil à peningkatan MDM2 oleh TP53 à TP53 turun à proliferasi sel berlanjut.
16. Pendeteksian kerusakan DNA oleh TP53 akan menghentikan siklus G1.
17. Orang dengan homozigot mutan TP53 sering terkena kanker paru payudara dan kolon. Orang heterozigot TP53 dan RB mutan disebut dengan sindrom li fraumeni
2. PDGF adalah platelelet derived growth factor, merupakan factor pertumbuhan yang berasal dari trombosit. Banyak dikeluarkan oleh glioblastoma
3. TGF alpha, transforming growth factor alpha. Merupakan factor pertumbuhan yang dihasilkan oleh sarcoma
4. Hst-1 dan fgf3 merupakan homolog factor pertumbuhan yang pernah ditemukan di saluran cerna dan payudara
5. Reseptor EGF epidermal growth factor merupakan reseptor factor pertumbuhan cotohnya adalah ERBB1 à mengalami ekpresi berlebihan pada 80% karsinoma sel skuamosa paru
6. HER2 atau ERBB2 mengalami amplifkasi 25-30 persen pada kanker payudara, adenokarsinoma paru, ovarium, kelenjar liur. Kanker payudara ada yang diterapi dengan anti HER2
7. RAS mengalami mutasi ( berperan penting dalam protein transduksi sinyal), pada keadaan normal RAS inaktif terikat dengan GDP pada RAS aktif terikat dengan GTP. Ras aktif akan mengirimkan sinyal untuk proliferasi sel . GTP ase akan membuat RASaktif menjadi RASinaktif. Aktifitas GTPase akan diperkuat oleh GAPs yang berfungsi untuk mencegah proliferasi tak erkontrol
8. RAS mutan GTPase nya tidak mengalami penguatan tapi masih bisa berikatan dengan GAPs, oleh karena itu RAS mutan terperangkap dalam keadaan aktif terus menerus dan sel percaya untuk melakukan proliferasi terus menerus. Jadi efek dari mutasi RAS = efek mutasi GAPS
9. ABL mengalami mutasi ( protein transduksi sinyal), biasanya terjadi pada leukemia myeloid kronik karena adanya translokasi gen ABL di kromosom 9 ke kromosom 22 yang menyatu dengan BCR(breakpoint cluster region). Gen hybrid BCR-ABL memiliki aktifitas tirosin kinase yang kuat. Inhitor ABLkinase disebut dengan STI571(gleevec). ABL secara normal akan memasuki nucleus dan mendorong apoptosis, tapi karena adanya hybrid BCR-ABL akan tertahan di sitoplasma dan tidak dapat merangsang apoptosis. STI 571 akan menghentikan ABL kinase berlebihan dan akan mendorong ABL memasuki nucleus
10. Faktor transkripsi nucleus: MYC, MYB, JUN, FOS, REL adalah onkoprotein yang dhasilkan oleh onkogen. MYC berikatan dengan DNA akan mendorong aktivasi tanskripsional, mendorong pertumbuhan dan dan mengaktivasi CDK yang nantinya mendorong sel memasuki siklus sel. Normal : kadar MYC ada di kadar basal saat siklus sel, patologis: ekspresinya menetap atau bertambah sehingga proliferasi berlangsung terus menerus. Dissregulasi gen MYC karena adanya tanslokasi(8;14) terjadi pada limfoma burkit. Tumor sel B. MYC akan mengalami amplifkasi pada kanker payudara, kolon, paru dan banyak kenker lain.
11. Siklin dan kinase dependen siklin. CDK adalah molekul pengatur siklus sel pada setiap fase. SIKLIN adalah protein yang mengaktifkan CDK pada beberapa fase di siklus sel. INhibito siklin juga bekerja sebagai penekan CDK dan sebagai control negative siklus sel
12. Dari fase G1 ke fase S jika ada rangsangan untuk memulai siklus sel maka akan terjadi penghambatan(dijaga) oleh pRB dan akan terjadi peningkatan kadar family siklin D sehingga CDK4 dan CDK 6 menjadi aktif sehingga fosforilasi pRB oleh CDK akan mengalahkan hambatan dan sel memasuki tahap s ( sintesis DNA )
13. Dari fase S ke fase G2 akan dipermudah melalui peningkatan / upregulation siklin A yang berikatan dengan CDK2 dan CDK1.
14. Dari fase G2 ke fase M ( di G2) akan diambil alih oleh siklin B yang berikatan dengan CDK 1 sehingga mendorong sel masuk dari fase G2 ke fase M
15. CDKI atau CDKinhbitor terdiri dari tiga protein: CDKN1A p21 p27 p57 yang menghambat CDK secara luas dan family CDKI yang lain memiliki efek selektif . misalnya CDKN2A p16 p18 p19 yang juga disebut dengan protein INK yang menghambat siklinD/CDK4 dan siklinD/CDK6
16. Gen siklin D mengalami ekspresi berlebihan misalnya pada kasus kanker: Payudara, esophagus, hati serta subset limfoma. Amplifikasi CDK4 berlebih akan menyebabkan melanoma,sarcoma, glioblastoma
Insensivitas terhadap sinyal yang menghambat pertumbuhan
1. Gen yang berkaitan erat adalah gen RB yang merupakan gen penjaga.
2. Diperlukan dua mutasi titik (homozigot mutan) untuk menjadi retinoblastoma, baik melau jalur familial maupu sporadic, mutan gen RB dapat menyebabkan kanker payudara, kanker sel kecil paru dan kanker kandung kemih. Pasien rb juga berisiko mengalami osteosarkoma dan sarcoma jaringan lunak.
3. Secara prinsip sinyal antipertumbuhan mencegah proliferasi melaui dua jalur. 1. Menyebabkan sel yang sedang membelah masuk dalam fase Go (g tenang) yang akan berproliferasi jika mendapat sinyal berproliferasi. 2. Membuat sel masuk ke tahap pasca mitotic dan berdiferensiasi serta kehilangan kemampuan replikasinya.
4. Gen RB dan siklus sel. RB terhiperfosforilasi à no aktif à transkripsi terjadi sehingga sel melewati dari tahap G1 ke S. Jika RB terhipofosforilasi à RB aktif à penghambatan transkripsi.
5. Fase S adalah fase comitted dimana sel akan berinisiatif membelah tanpa adanya rangsangan atau katalisator. Pada fase M akan terjadi defosforilasi gen RB.
6. Fase Go atau G1 sel berada pada keadaan tenang ( quiescent ) yang ada adalah RB terhipofosforilasi inafktif. Pada fase ini RB akan menangkap family E2F yang merupakan anggota factor transkripsi à jika terjadi rangsang aka nada siklinD/CDK4/CDK6 siklinE.CDK2 yang aktif sehingga menyebabkan RB terfosforilasi dan RB menjadi tidak aktif à RB terhiperfosforilasi ini akan membuat factor E2F menjadi bebas dan mengaktifkan gen sasaran.
7. Jika terjadi mutasi pada gen pengendali fosforilasi RB maka sel akan bersemangat untuk terus masuk ke fase S pada siklus sel.
8. Mutasi tersebut musalnya mutasi pada CDK4 atau siklin D akibatnya akan mendorong transkripsi melalui fosforilasi gen RB. Dapat juga perwujudan dari CDKIs yang inaktif, yang paling sering erring disaar adalah CDKN2A/INK4a. inaktivasi dari CDKN2A bermanifestasi pada 75% karsinoma pancreas, 40-70% glioblastoma, 50% kanker esophagus, 20% karsinoma paru non sel kecil, sarcoma jaringan lunak, kanker kandung kemih.
9. Point pentingnya adalah akan terjadi kanker jika 1 dari 4 regulator proliferasi sel terganggu ( RB, CDK4 , SIklin D, CDKN2A)
10. Virus ttt dapat menetralkan kerja RB- membuat RB menjadi terhiperfosforilasi mereka adalah: antigen T besar poliomavirus dan SV40, protein EIA adenovirus, protein E7 papiloma virus. Mengakibatkan gen RB tidak mampu mungikat gen E2F
11. Jalur poliposis coli adenomatosa Beta catenin. Gen APC(adenomatosa poliposis coli) sering hilang pada kanker kolon, secara normal sel yang tenang akan terdapat APC dan b-katenin dimana jika mereka saling melekat maka b-katenin akan terurai dan tidak terjadi proliferasi berlebihan, tapi jika dating sinyal WNT maka akan menyalurkan sinyal supaya B-Katenin tidak di uraikan, kemudian B katenin masuk nucleus dan merangsang proliferasi sel. Pada sel ganas APC akan hilang dan akan terdapat pajanan WNT. Selain itu Bkatenin juga mempunyai fungsi untuk berlekatan dengan E kaderin sebagai perlekatan antar sel
12. Orang yang lahir dengan alel mutan APC biasanya pada dewasa muda nya akan terbentuk polip pada kolonnya yang berjumlah ratusan sampai ribuan dan dapat berubah menjadi ganas.
13. Jalur transforming growth factor beta. TGFB merupakan protein penghambat proliferasi. Bagi sel epitel, endotel dan hematopoietic normal, TGF B adalah inhibitor kuat untuk proses proliferasi ( ligand reseptor I,II,III) bekerjanya akan bekerjasama dengan gen RB. Dia akan mengehnetikan siklus di fasse G1 dengan merangsang CDKIp15 dan menghambat CDK2 CDK4 dan siklinA serta siklin E. pada kanker TGFB akan diserang pada reseptorII (SMAD) ( untuk menyalurkan sinyal antiproliferasi dari reseptor ke inti sel). Hal ini sering ditemukan pada kanker kolon, kanker lambung, endometrium. Inaktivasi dari SMAD4 akan berefek pada kanker pancreas (100%), kanker kolon 83%.
14. Gen TP53 sebagai pengawal genome. Merupakan gen pengendali apoptosis dan antiproliferasi. MDM2 adalah penghancur TP53(fisiologis). Penghentian siklus primordial ini terutama diakibatkan oelh transkripsi atau terbentuknya CDKI dependen- TP53-CDKN1Ap21 dengan adanya hambatan tersebut akan member nafas sel supaya memperbaiki kerusakan DNA
15. Perbaikan sel berhasil à peningkatan MDM2 oleh TP53 à TP53 turun à proliferasi sel berlanjut.
16. Pendeteksian kerusakan DNA oleh TP53 akan menghentikan siklus G1.
17. Orang dengan homozigot mutan TP53 sering terkena kanker paru payudara dan kolon. Orang heterozigot TP53 dan RB mutan disebut dengan sindrom li fraumeni
